塑料，曾一度被人們當成20世紀最偉大的發明之一。近年來，人們逐步發現塑料生產中使用的內分泌干擾物（EDCs）會帶來嚴重的健康問題。塑料來源的化學品雙酚A（BPA）和鄰苯二甲酸二環己酯（DCHP）均被證實會增加人類代謝疾病風險。我們去年就曾發布一篇關于增塑劑對女性危害的文章（

每5位女性就有1個中招！PNAS：增塑劑危害添新證！過多接觸塑料制品與女性患子宮肌瘤風險增加相關！

）。而更棘手的問題是，接觸EDCs產生的危害還會延續給后代。

流行病學研究已揭示的不良影響包括后代肛門生殖器距離改變、葡萄糖/胰島素耐受性受損、新生兒行為改變以及心臟代謝功能紊亂等1。然而目前大多數研究都集中在母體接觸EDCs對后代的影響，對父親接觸EDCs的影響知之甚少。

近日發表的一篇環境科學研究中，來自加利福尼亞大學的研究團隊通過小鼠模型，首次揭示了一個令人擔憂的證據：雄性小鼠接觸鄰苯二甲酸二環己酯（DCHP）對小鼠后代代謝健康的影響可以持續兩代，即影響到孫輩2。

小鼠模型揭示父親接觸DCHP

對后代健康的影響可以持續兩代

為了研究父親接觸DCHP對后代健康的影響，研究團隊首先建立了DCHP小鼠模型：將8周齡的雄性野生小鼠分為兩組， DCHP暴露組小鼠進行持續4周的10mg/kg/d的DCHP灌胃處理；對照組小鼠則進行了相同時間的溶劑灌胃處理；兩組小鼠分別與12周齡未暴露的雌性小鼠交配，獲得子一代和子二代（子輩和孫輩）。

研究發現，父代DCHP暴露不僅導致子一代小鼠的胰島素抵抗加劇和胰島素信號受損，也會在子二代中引起跨代不良影響，并引發雌性后代的葡萄糖不耐受。同時，研究團隊針對代謝相關的關鍵器官——肝臟，進行了轉錄組測序，發現子代肝臟中有289個基因表達水平異常，并且這些基因普遍與代謝疾病風險相關，涉及“炎癥反應”、“脂質代謝”、“細胞對激素刺激的反應”和“葡萄糖穩態反應”等信號通路2。這更進一步說明父親接觸DCHP導致子代代謝相關基因異常，引發后代罹患代謝紊亂疾病的風險。

▲父代DCHP暴露研究方案以及DCHP暴露對親代和子代的影響（圖片來源：參考資料[2]）

父代DCHP暴露如何傳給后代？

被人忽視的小RNA可能是背后推手

DCHP暴露是父親受到的后天環境影響，這種影響為什么可以被傳給后代？最新研究表明，精子的非編碼RNA（sncRNA），包括rRNA衍生的小RNA（rsRNA）和tRNA衍生的小RNAs（tsRNA），形成了“精子RNA密碼”，它們攜帶重要的表觀遺傳信息，可能誘導代謝紊亂的代際傳遞。與其他研究充分的RNA相比，tsRNAs和rsRNAs大部分都帶有修飾基團，并且由于加工過程中被不同的酶切割，可能顯示不同的RNA末端。當對這些高度修飾的精子sncRNA進行RNA-seq分析時，這些修飾會干擾cDNA文庫構建過程，使得tsRNAs和rsRNAs成為傳統測序方法的漏網之魚。

為了解決這個問題，研究團隊開發了一種創新的RNA測序方法PANDORA seq，通過RNA修飾中止測序，克服RNA修飾引發的序列干擾，獲得tsRNAs和rsRNAs的全景圖譜。測序結果顯示，DCHP暴露組小鼠的精子中，大量tsRNA和rsRNA的表達水平上調，介導了DCHP引發的不良影響的代際傳播。

▲通過PANDORA-seq方法揭示tsRNAs和rsRNAs表達圖譜（圖片來源：參考資料[2]）

不過目前尚不清楚DCHP通過什么機制導致了精子小RNA的變化，要徹底揭示這一過程，可能需要開展tsRNA/rsRNA分離和合子注射實驗，以探索這些RNA在DCHP誘導的代際和跨代代謝紊亂中發揮的真正作用。

生活中隨處可見的化學物質，竟能對代謝健康造成如此深遠的影響，這場塑料制品帶來的跨代健康危機可能出乎大多數人的意料。盡管我們尚需進一步深入研究來闡明具體作用機理，不過目前能夠確定的是，減少使用塑料制品已經刻不容緩！治理塑料污染的意義不僅在于保護地球、保護人類生存的環境，也是為了保護我們自己、保持子孫后代的身體健康！